Ингибиторы ароматазы

Лечение дисбаланса ароматазы

Клинически значимый дефицит ароматазы встречается достаточно редко. Мужчины с таким диагнозом нуждаются в лечении препаратами эстрогенов. Чем раньше установлен диагноз, тем лучше прогноз для жизни и трудоспособности. Вовремя начатая терапия гормонами позволяет избежать бесплодия, гепатоза, дислипедемии и атеросклероза, остеопороза.

Чаще в медицинской практике обнаруживается избыточная активность ароматазы у мужчин с явными или скрытыми симптомами гипоандрогении. Таким пациентам может быть назначена модификация образа жизни, чаще — совместно с медикаментозной терапией.

Мужчинам советуют:

• умеренное сбалансированное питание с ограничением животных жиров и простых углеводов;
• физические нагрузки (силовые тренировки, аэробные упражнения);
• снижение избыточной массы тела;
• отказ от вредных привычек;
• нормализацию режима работы и отдыха.

Медикаментозное лечение включает две группы препаратов:

• антиоксиданты;
• ингибиторы ароматазы.

Натуральные ингибиторы ароматазы

Некоторые лекарственные растения и пищевые продукты содержат в своем составе блокаторы фермента.

К натуральным ингибиторам ароматазы относят:

• ресвератрол;
• кофеин;
• цинк;
• катехины;
• апигенин;
• эриодиктиол.

Рис. 2 — Ресвератрол содержится в кожуре винограда, а также в натуральном вине.

Читайте: «Натуральные препараты для повышения тестостерона».

Ингибиторы ароматазы

Официальные медикаментозные средства обладают более сильным блокирующим действием. Но у этих препаратов выше и вероятные побочные эффекты.

К ингибиторам ароматазы относят:

• 4-гидроксиандростендион (стероид первого поколения);
• пломестан (стероид второго поколения);
• экземестан (стероид второго поколения);
• аминоглютетимид (нестероид первого поколения);
• роглетимид (нестероид второго поколения);
• фадрозол (нестероид второго поколения);
• ворозол (нестероид третьего поколения);
• летрозол (нестероид третьего поколения);
• анастрозол (нестероид третьего поколения).

Первые препараты блокаторы фермента появились в 70-80 годах прошлого века. Лекарства первого поколения, особенно стероиды, отличались большим количеством побочных эффектов. Так, у больных часто наблюдалась ятрогенная надпочечниковая недостаточность.

Современные препараты гораздо более безопасны. Так, анастрозол (нестероид третьего поколения) не подавляет синтез кортизола и альдостерона. Эффективность средства крайне высока (за сутки концентрация эстрогенов снижается на 80-90%). Медикамент имеет длительный период полураспада, а значит его профиль действия безопасен и стабилен.

Летрозол еще более эффективен в отношении блокады цитохрома ароматазы. Этот препарат также не влияет на работу надпочечников. Похожие свойства демонстрирует и новый медикамент — Ворозол (используется недостаточно широко).

Рис. 3 — Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы третьего поколения.

Из современных стероидных болкаторов ароматазы используется экземестан. Это средство практически безопасно для надпочечников. Тем не менее, при передозировке возможны случаи гипокортицизма.

Врач-эндокринолог Цветкова И. Г.

• Борода не растет? Или она не такая густая и шикарная, как хотелось бы? Не все еще потеряно.
• Косметика и аксессуары для правильного ухода за бородой и усами. Зайдите сейчас!

Что это за фермент

Современные средства для самообороны — это внушительный список предметов, разных по принципам действия. Наибольшей популярностью пользуются те, на которые не нужна лицензия или разрешение на покупку и использование. В интернет магазине Tesakov.com, Вы можете купить средства самозащиты без лицензии.

Ароматаза — энзим семейства гемопротеидов. Большое количество ароматазы синтезируется в жировой клетчатке, надпочечниках, печени, мышцах, эндотелии, простате. Основная функция энзима — это превращение андрогенов в эстрогены. Под действием ароматазы тестостерон и андростендион модифицируются в эстрадиол и эстрон.

Энзим является гистоспецифичным, то есть его структура в разных тканях может отличаться. Так, например, ароматаза в печени обладает свойством трансформировать в эстрогены не только андрогены, но и другие стероиды.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих Css в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие, обусловленное влиянием на активность изофермента CYP2C19, маловероятно

Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении Летрозола и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии указанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе — ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный 500 мкг, целлюлоза микрокристаллическая 28 мг, кросповидон 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 11.5 мг, магния стеарат 1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) 3.73 мг, краситель железа оксид желтый 270 мкг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.

ЛЕТРОЗОЛ LETROZOLE

KERN PHARMA, S.L. (Испания)

АТХ: L02BG04 (Letrozole)

Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы

МКБ: C50 Злокачественное новообразование молочной железы

Противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.Ежедневный прием Летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.При применении Летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Летрозола не отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты развития инфаркта миокарда и инсульта.На фоне лечения Летрозолом в небольшой степени повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на фоне плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих Летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.Продленная адъювантная терапия Летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение Летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Показания

ВсасываниеПосле приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Тmах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2…

Роль ароматазы у мужчин

Фермент повышает уровень женских стероидов в организме, одновременно уменьшая концентрацию андрогенов. Ароматаза необратимо (реакция протекает только в одну сторону) превращает тестостерон и андростендион в эстрогены. У мужчин, с помощью этого энзима, образуется большая часть эстрогенов (около 75%).

Рис.1 — Превращение тестостерона в эстрадиол под действием фермента ароматазы.

В норме уровень эстрона и эстрадиола должен оставаться достаточно невысоким, чтобы не происходило феминизации (приобретения мужчиной характерных для женщин черт). В то же время, крайне низкие показатели эстрогенов также неблагоприятны.

Во многом, именно активность ароматазы влияет на баланс мужских и женских стероидов.

Особые указания

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Во время терапии Летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального статуса.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами

Дефицит энзима

Недостаточная активность ароматазы может быть вызвана наследственностью или другими факторами. При дефектах гена, кодирующего фермент, организм лишается эффектов эстрогенов. Это происходит из-за того, что без ароматазы трансформация андрогенов в женские стероиды прекращается.

У человека особенно чувствительны к недостатку этих биологически активных веществ: аденогипофиз, яички, печень, почки, костная ткань, хрящи, центральная нервная система, щитовидная железа, пищеварительный тракт, простата, мочевой пузырь, кожа.

Недостаток женских стероидов у мужчин приводит к:

• нарушениям маскулинизации в период внутриутробного развития;
• низкорослости (отсутствует пубертатный скачок роста);
• снижению либидо и сексуальной активности;
• бесплодию;
• развитию тяжелого остеопороза;
• дислипедимии.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Тmах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Сmах в плазме крови составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7 ± 18.6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика нелинейна.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2.5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95%, T1/2 — на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость препарата в высоких дозах (5-10 мг/сут), в этих случаях нет необходимости изменять дозу Летрозола.

Избыточная активность ароматазы

Чрезмерный синтез ароматазы встречается при генетических мутациях, а также и вторично. Тяжелый избыток фермента возникает при гепатоцеллюлярной злокачественной опухоли печени. Кроме того, энзим активируется при повышении уровня андрогенов в крови.

Действие фермента повышается под влиянием:

• интерлейкина-В;
• фактора некроза опухолей альфа;
• соединений, влияющих на цАМФ;
• простагландина Е₂.

Активность ароматазы ассоциируется с рядом хронических заболеваний. Длительные нарушения обмена веществ при этих состояниях приводят к оксидативному стрессу, гиперкортицизму, вегетативной дисфункции и т. д. Все эти факторы играют роль в активации ароматазы.

Наиболее явно повышают экспрессию ароматазы:

• сахарный диабет;
• гиперинсулинизм;
• гипертоническая болезнь;
• гепатит и гепатоз;
• атеросклероз;
• хроническое воспаление;
• алкоголизм;
• хроническая интоксикация никотином;
• ожирение у мужчин и т. д.

Активность фермента повышается у мужчин с возрастом. Также большое значение имеет образ жизни. Эмоциональные стрессы, гиподинамия, переедание, отсутствие полноценного режима сна и бодрствования могут со временем спровоцировать рост выработки ароматазы.

Кроме того, использование препаратов тестостерона также влияет на синтез энзима. Особенно эффекты этого процесса заметны при немедицинском использовании андрогенов.

Симптомы возникшего избытка эстрогенов во всех этих случаях:

• гинекомастия;
• импотенция;
• уменьшение мышечной массы;
• уменьшение оволосения лица и тела по мужскому типу;
• перераспределение жировой ткани;
• депрессия и т. д.

Феминизация у детей и подростков может проявляться также и изменением нормальных пропорций тела, нарушением скелетного созревания и полового развития.

ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие очень часто (>10%), часто (1-10%), иногда (0.1-1%), редко (0.01- 0.1%), очень редко (

Со стороны органов кроветворения: иногда — лейкопения.

Дерматологические реакции: часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда — кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны органов чувств: иногда — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда — снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

Ингибиторы ароматазы препараты

Одними из самых популярных ИА являются Анастрозол, Летрозол и Эксеместан, их можно приобрести в аптеке. Отдельно следует отметить Провирон, который является слабым блокатором ароматазы.

Анастрозол является лидером среди выше указанных препаратов. Он эффективно работает, понижая уровень эстрогенов в крови, при этом хорошо переносится организмом. Стоить отметить, что Анастрозол выпускается в таблетированной форме дозировкой 1 мг. В спорте, в профилактических целях, атлеты употребляют данный препарат в дозировке 0,5 мг через день, а при возникновении симптомов гинекомастии – 1 мг в день до их исчезновения , после чего необходимо понизить дозировку до 0,5 мг через день. Анастрозол желательно принимать после приема пищи, обильно запивая водой.

Летрозол и Эксеместан так же высокоэффективные препараты, к тому же их стоимость на порядок ниже Анастрозола. Их недостатками является то, что они достаточно сильно подавляют уровень эстрогенов (как вы помните, чрезмерное падение уровня эстрогенов чревато неприятными последствиями), поэтому действие данных препаратов тяжело контролировать. К тому же необходимо учитывать, что летрозол выпускается таблетировано дозировкой 2,5 мг, его профилактическая доза – 0,5 мг. Для профилактики необходимо делить таблетку на 5 равных частей, что крайне неудобно.

Приемом ингибиторов ароматазы

Как вы уже знаете, блокаторы ароматазы не применяются во время ПКТ, их употребляют во время курса анаболических стероидов. Однако когда именно необходимо начинать прием ингибиторов ароматазы? В мире спорта существует множество тактик их приема, самые популярные их них:

1. начинать прием спустя 2 недели, после начала курса;
2. начинать прием с момента проявления первых признаков гинекомастии;
3. спустя 2-4 недели (2 для препаратов с коротким периодом полураспада, 4 – с длинным) провести анализы на количество эстрогенов в крови. Если их уровень неудовлетворительный, начать прием ИА в профилактической дозировке. Спустя 2 недели после начала употребления ИА провести контрольный анализ на количество эстрогенов, и по их результатам корректируется дальнейшая дозировка.

Последний (3-й) вариант признан самым оптимальным. Однако в связи с тем, что он самый затратный как по времени, так и по финансам, многие спортсмены пренебрегают сдачей анализов, что является неправильным подходом и в конечном итоге может негативно сказаться на здоровье атлета.

На сайте iron-set.com предоставлена информация исключительно ознакомительного характера. «IronSet» не продает и не призывает к употреблению сильнодействующих веществ, в том числе анаболических стероидов. Данная информация собрана из общедоступных источников и не может служить основанием для принятия решения об использовании тех или иных препаратов. Представленная на сайте информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ.